O Poder Oculto dos Polifenóis

Impacto do Alimento Polifenólico na Longevidade: Um Elixir da Vida. Visão geral

por

Rosaria Meccariello

Departamento de Ciências do Movimento e Bem-Estar, Universidade de Nápoles Parthenope, 80133 Nápoles, Itália

Autor a quem a correspondência deve ser endereçada.

Antioxidantes 2021, 10(4), 507; https://doi.org/10.3390/antiox10040507

Submissão recebida: 24 de fevereiro de 2021 / Revisado: 21 de março de 2021 / Aceito: 23 Março 2021 / Publicado: 24 Março 2021

(Este artigo pertence à Edição Especial Atividade Antioxidante de "Alimentos Polifenólicos" e Saúde Humana)

Resumo

O envelhecimento e, particularmente, o aparecimento de doenças relacionadas à idade estão associados à disfunção tecidual e danos macromoleculares, alguns dos quais podem ser atribuídos ao acúmulo de danos oxidativos. Recentemente, surgiu um interesse crescente sobre os efeitos benéficos das dietas à base de plantas para a prevenção de doenças crônicas, incluindo obesidade, diabetes e doenças cardiovasculares. Vários estudos sugerem coletivamente que a ingestão de polifenóis e suas principais fontes alimentares podem exercer efeitos benéficos na melhoria da resistência à insulina e nos fatores de risco relacionados ao diabetes, como inflamação e estresse oxidativo. Eles são os antioxidantes mais abundantes na dieta, e sua ingestão tem sido associada a um envelhecimento reduzido em humanos. A ingestão de polifenóis demonstrou ser eficaz na melhora de vários fenótipos relacionados à idade, incluindo estresse oxidativo, inflamação, proteostase prejudicada e senescência celular, tanto in vitro quanto in vivo. Neste artigo, os efeitos desses fitoquímicos (formas puras ou alimentos polifenólicos) são revisados e resumidos de acordo com as vias de sinalização celular afetadas. Por fim, discute-se a eficácia da ação preventiva antienvelhecimento de intervenções nutricionais baseadas em dietas ricas em alimentos polifenólicos, como as dietas das zonas azuis.

Palavras-chave:

polifenóis; envelhecimento; zona azul; longevidade; dieta; antioxidante; estresse oxidativo; ROS

1. Introdução

O envelhecimento é um processo altamente complexo marcado por eventos sucessivos que promovem modificações no funcionamento normal de um organismo individual ao longo do tempo [1,2]. Numerosos fatores estão envolvidos na ocorrência de envelhecimento, compreendendo modificações epigenéticas, instabilidade genômica, detecção desregulada de nutrientes, perda de proteostase, comunicação intercelular alterada, encurtamento dos telômeros e senescência celular [3]. Os aspectos internos incluem a atividade biológica regular da célula, enquanto as influências externas implicam exposição solar contínua, deficiências alimentares, diferença hormonal e outras influências, como poluição e tabagismo [4,5]. Várias teorias foram hipotetizadas para definir o fenômeno do envelhecimento [6]. Denham Harman, em 1950, definiu que o envelhecimento é o efeito de uma síntese significativa de radicais livres [7]. O radical livre é uma molécula ou um átomo com elétrons desemparelhados, que possui a capacidade de formar pares eletrônicos. Os radicais livres são comumente sintetizados durante as reações metabólicas em situações fisiológicas [8], mas sua produção também ocorre durante o contato com raios ultravioleta (UV), fumaça de cigarro e moléculas venenosas, bem como durante o estresse emocional [9].

Embora a função precisa de um organismo exija a reorganização metabólica de vários blocos de construção químicos, também há um resultado prejudicial que resulta dos subprodutos acumulados dessas reações. As moléculas altamente reativas, criadas durante o metabolismo oxidativo, como as espécies reativas de oxigênio (ROS), têm a capacidade de oxidar rapidamente e, assim, ferir várias moléculas. As ROS, bem como os radicais hidroxila / peroxila e peróxidos, são formados através dos processos regulares de metabolismo, por exemplo, fosforilação oxidativa e síntese de ATP. Eles também podem ter um papel útil; na verdade, eles podem defender o corpo de patógenos oportunistas e provocar a produção de hormônios relacionados ao funcionamento da comunicação entre as células [10]. A homeostase perturbada das ROS, indicada como estresse oxidativo, é observada com a idade biológica crescente [11], e pode resultar tanto do aumento da produção de ROS quanto da redução da capacidade de remover ROS [12,13].

O estresse oxidativo contribui para a senescência no nível celular, e o dano oxidativo a diversas biomoléculas ocorre ao longo do tempo. Descobriu-se que as ROS contribuem significativamente para os danos relacionados à idade no nível subcelular através da destruição de inúmeras moléculas orgânicas, incluindo carboidratos, proteínas, DNA e lipídios [14,15]. O estresse oxidativo tem sido detectado durante o envelhecimento [11], em determinadas situações patológicas [16,17,18,19], como efeito da ação contrátil [20,21]. Além disso, o estresse oxidativo é frequentemente agravado por uma diversidade de insultos ambientais, incluindo processamento metabólico de alimentos ingeridos, contato com venenos ambientais e infecção [22].

Pesquisas realizadas em anos anteriores mostram que o envelhecimento é muito mais maleável do que se pensava anteriormente. O envelhecimento não é mais um processo tão intratável e misterioso, oferecendo novas perspectivas para contribuições de outros ramos das ciências fisiológicas [23]. A identificação de características celulares e moleculares do envelhecimento destacou a probabilidade de comportamento de estilo de vida, incluindo nutrição, para melhorar a expectativa de saúde em humanos [24].

Nas últimas décadas, a conexão entre envelhecimento e nutrição tem sido amplamente estudada em humanos e animais. Numerosos suplementos alimentares que apresentam probabilidade antioxidante previnem e tratam condições crônicas ligadas a ROS, o que resulta em uma vida mais saudável e longa. Os cientistas propuseram que os antioxidantes têm propriedades auspiciosas nas síndromes crônicas e relacionadas à idade, principalmente câncer e síndromes neurodegenerativas [25].

Os suplementos naturais têm ações antagônicas contra os processos inflamatórios e degenerativos do organismo e têm consequências favoráveis nos sistemas digestivo e imunológico, melhorando assim a qualidade de vida [5,26]. Os nutracêuticos são moléculas dietéticas naturais com capacidades medicinais; na verdade, o termo "nutracêuticos" é derivado de "nutrição" e "produtos farmacêuticos" [27]. Concordando com a fundamentação da novidade na definição da medicina, os nutracêuticos são "alimentos e produtos alimentícios" que têm importância terapêutica e oferecem efeitos positivos à saúde, principalmente na prevenção e cura de síndromes relacionadas à idade [27,28]. Essas moléculas compreendem suplementos alimentares, alimentos funcionais e extratos de ervas, por exemplo, fitoquímicos como polifenóis, que fornecem benefícios à saúde a longo prazo [29,30].

Este estudo discute o impacto de uma dieta com capacidade antienvelhecimento e particularmente o consumo de alimentos ricos em polifenóis.

2. Polifenóis: nutracêuticos anti-senescência

Numerosos produtos naturais/nutracêuticos derivados de alimentos, plantas e outros organismos foram avaliados por seus efeitos benéficos para a saúde.

Os polifenóis, compostos orgânicos encontrados abundantemente nas plantas, tornaram-se um campo incipiente de interesse em nutrição nas últimas décadas. Um crescente corpo de pesquisas mostra que o consumo de polifenóis pode desempenhar um papel vital na saúde por meio do estabelecimento de metabolismo, peso, síndromes crônicas e proliferação celular, e riscos menores de síndromes degenerativas crônicas e relacionadas à idade. Pesquisas em animais, humanos e epidemiológicas demonstram que vários polifenóis têm capacidades antioxidantes e anti-inflamatórias que podem ter efeitos preventivos e / ou terapêuticos para doenças não transmissíveis, como doenças cardiovasculares, síndromes neurodegenerativas, câncer e obesidade [31,32,33].

Os biofenóis naturais são um amplo grupo de fitoquímicos (mais de 8000 descritos até agora) encontrados apenas no reino vegetal; Eles são sintetizados como metabólitos secundários pela planta para defesa contra o ataque de fungos, bactérias e insetos (fitoalexinas). Eles são essenciais para uma diversidade de funções nas plantas e são responsáveis pelas propriedades organolépticas (sabor, cor, adstringência) e nutricionais dos alimentos derivados de plantas [34,35]. As moléculas quimicamente fenólicas consistem em um anel aromático ao qual um ou mais substituintes OH− estão ligados [36]. Apesar de sua variedade química, os complexos fenólicos são separados principalmente em dois subgrupos: (1) flavonóides e (2) não flavonóides. O primeiro é composto de oxigênio heterocíclico que está ligado a dois anéis aromáticos e depende da quantidade de hidrogenação. Eles podem ser divididos em seis subgrupos, ou seja, flavonóides, flavanonas, flavonóis, isoflavonas, flavonas e outros, por exemplo, antocianinas. Enquanto isso, o segundo contém anéis aromáticos que estão ligados a ácidos orgânicos, como compostos cinâmicos e benzóicos. Lignanas, taninos, estilbenos e cumarina também são os subgrupos de moléculas não flavonóides [37,38] (Figura 1).

Figura 1. Polifenóis, subclasses, estruturas químicas básicas e fontes alimentares polifenólicas representativas (em vermelho).

Os compostos polifenólicos fascinaram os cientistas internacionalmente por suas atividades peculiares, como anti-inflamatório, poder antioxidante e propriedades anticancerígenas [39]. Os compostos polifenólicos são reconhecidos há muito tempo por nutricionistas e numerosos cientistas, e são considerados os antioxidantes naturais mais potentes [40]. Desde os tempos antigos, os humanos ingerem enormes quantidades de compostos polifenólicos dentro da fonte vegetal. Esses fitoquímicos estão presentes em abundância entre frutas e vegetais frescos, especialmente vegetais folhosos de cor verde escura e em frutas com tons de vermelho (Açaí), no cacau, chá e vinho. Os alimentos dietéticos ricos em polifenóis são frutas (uvas, maçãs, bagas, peras e cerejas), cereais, chá, vinho tinto, feijão, café e chocolate, e podem se comportar como antioxidantes ativos [41,42]. Várias frutas são muito abundantes em moléculas polifenólicas, responsáveis por seu sabor, aroma e cor [43]. Maçãs, mirtilos, uvas, framboesas, amoras, ameixas e morangos são os mais abundantes em compostos polifenólicos [31,44]. As antocianinas são os compostos polifenólicos mais frequentes nas frutas (especialmente abundantes nas frutas coloridas); em seguida, hidroxibenzóico e hidroxicinâmico e ácidos junto com seus produtos, taninos, flavonóis e catequinas [45,46].

Vários polifenóis naturais estudados por suas habilidades saudáveis são a curcumina, detectada no tubérculo de Curcuma longa Linn (família Zingiberaceae) e um elemento do curry; epigalocatequinas, marcadamente epigalocatequina-3-galato (EGCG), o flavonóide descoberto no chá verde; quercetina e miricetina, flavonóis encontrados no chá, cebola, cacau, vinho tinto e no Ginkgo biloba. Outros compostos polifenólicos também foram examinados, com resultados diferentes; Estes incluem ácido tânico, ferúlico, elágico, cafeico, rutina, kaempferol, apigenina, fisetina, baicaleína, luteolina, piceatanol, rottlerina, silibinina e malvidina [47].

A maioria dos polifenóis naturais são pigmentos, geralmente amarelos, vermelhos ou roxos, e podem absorver a radiação UV. Essa capacidade dos polifenóis naturais de atuar como protetores solares pode reduzir a inflamação, o estresse oxidativo e os efeitos prejudiciais ao DNA da radiação UV na pele [48,49]. Os polifenóis derivados de algas marinhas foram investigados por suas atividades fotoprotetoras. Os florotaninos, como dieckol, floroglucinol, fucofuroeckol-A e tricloretol-A, isolados de algas marrons marinhas, exibiram efeito protetor proeminente contra danos fotográficos, induzidos pela radiação UVB [50,51]. Thring et al. determinaram as atividades anticolagenase, antielastase e antioxidante de 21 extratos vegetais e correlacionaram-nas com o conteúdo fenólico total. O extrato de chá branco mostrou a maior atividade inibitória contra enzimas, bem como a maior atividade antioxidante e conteúdo fenólico [52]. Extrato de morango contendo principalmente flavonóides e antocianinas, fibroblastos dérmicos protegidos do estresse oxidativo induzido por H2O2 [Estudos sugerem que os extratos polifenólicos podem ser ingredientes úteis tanto para protetores solares quanto para produtos cosméticos pós-sol.

Nas últimas décadas, atenção especial tem sido dada ao efeito antiproliferativo [54,55] ou antioxidante dos compostos fenólicos [56,57,58,59,60,61,62] com sugestões que apóiam o provável envolvimento de polifenóis na inibição de várias doenças [63,64,65,66,67,68].

Os flavonóides são os principais antioxidantes dos alimentos e são reconhecidos por preservarem contra doenças cardiovasculares, reduzindo a oxidação das lipoproteínas de baixa densidade. Luteolina, apigenina, crisina, quercetina, datiscetina, morina, miricetina e kaempferol são alguns dos flavonóides mais comumente encontrados [ 69 ]. Numerosos estudos, tanto in vitro quanto in vivo, revelaram que os polifenóis têm uma capacidade brilhante de interferir em nossos sinais celulares e estimular uma resposta bio-regeneradora. Isso permite a produção de outros antioxidantes endógenos: o estresse oxidativo avança e isso se transforma em ações anti-inflamatórias e anti-radicais [32].

As propriedades dos polifenóis também estão sendo avaliadas em termos de comunicação com a microbiota intestinal [70]. Os componentes alimentares são caracterizados por uma comunicação bidirecional com a microbiota: (i) eles podem controlar diretamente sua conformação e (ii) são catabolizados pelos micróbios intestinais para liberar metabólitos que são mais eficientes e mais facilmente absorvidos do que as moléculas nativas [71]. Avalia-se que apenas 5-10% da ingestão total de polifenóis é absorvida no intestino delgado e que 90-95% se acumula no intestino grosso, onde sofrem alteração enzimática pela microbiota intestinal [72,73,74]. Uma vez que evidências acumulativas apóiam a hipótese de que a microbiota intestinal está envolvida no progresso de síndromes humanas, como obesidade, diabetes, síndrome metabólica, câncer, síndrome cardiovascular e doenças neurodegenerativas, é concebível que a defesa contra o desenvolvimento e progressão da síndrome relacionada à idade, hipotetizada para algumas misturas anti-senescência, esteja relacionada às propriedades de tais moléculas na microbiota [75]. Por sua vez, a microbiota intestinal pode levar a variações epigenéticas, conforme validado na metilação do DNA e na variação de histonas das células do sistema imunológico.

A microbiota gastrointestinal de adultos humanos saudáveis envolve principalmente bactérias pertencentes aos filos Firmicutes e Bacteroidetes e, em menor grau, a Actinobacteria e Proteobacteria [71]. A inflamação pode produzir um nível mais alto de aerobiose e produção de ROS, que desativam os Firmicutes estritamente anaeróbicos e estimulam a proliferação de aeróbios facultativos, comumente chamados de "pathobionts", uma condição que é habitualmente observada em idosos [76]. A capacidade de flavonóides específicos, como quercetina, resveratrol e catequina, de controlar a microbiota intestinal é conhecida em modelos animais [77]. Curiosamente, as maçãs, que são ricas em flavonóides, têm sido relacionadas a uma redução em certos marcadores de inflamação e variações na microbiota intestinal de camundongos saudáveis [78].

3. Ação dos polifenóis em algumas características do envelhecimento

Os polifenóis naturais foram identificados como compostos vegetais essenciais com propriedades antienvelhecimento, como polifenóis de mirtilo [79], teaflavinas de chá preto [80] e procianidinas de maçãs [81], resveratrol [82], curcumina [83] e galato de epigalocatequina [84]. Estudos atuais revelaram que os polifenóis podem modular uma série de fenômenos que desempenham um papel central no processo de envelhecimento. Esses fitoquímicos possuem um perfil farmacológico variado e interessante, marcado por conexões com uma ampla gama de alvos biológicos.

Foi revelado que os complexos polifenólicos modulam o status redox das células, alteram a sinalização celular e ajudam a evitar o acúmulo de lesões em moléculas biológicas de longa duração, como ácidos nucléicos, lipídios e proteínas. Isso é realizado diretamente, por meio da eliminação de espécies reativas de oxigênio, e secundariamente, por meio da interação com fatores de transcrição que coordenam a resposta antioxidante. De fato, foi revelado que os polifenóis estimulam a superexpressão de enzimas antioxidantes, como superóxido dismutase e catalase [85]. Dietas ricas em polifenóis são fortes antioxidantes que funcionam in vitro e in vivo. Compostos polifenóis como resveratrol, quercetina e curcumina têm um papel defensivo contra lesões por estresse oxidativo [86,87].

Os polifenóis podem amortecer a sinalização inflamatória, modular as vias de detecção de nutrientes e induzir a apoptose seletiva de células senescentes. Significativamente, esses processos biológicos tornam-se disfuncionais com a idade e são relevantes na patogênese da síndrome relacionada à idade [88,89] (Figura 2). Decifrar os mecanismos moleculares precisos da capacidade dos polifenóis na alteração dos fenótipos biológicos da síndrome relacionada à idade é um desafio devido à complexidade dos sistemas biológicos, onde várias vias bioquímicas diversas podem contribuir para um resultado fenotípico específico, como o envelhecimento [90].

Figura 2. Principais características que contribuem para o envelhecimento.

Nas últimas décadas, a pesquisa na biologia do envelhecimento tentou descobrir "biomarcadores" do envelhecimento. Por exemplo, o comprimento dos telômeros tem sido altamente considerado um biomarcador do envelhecimento, pois eles encurtam à medida que os indivíduos envelhecem. Conforme proposto pelos esforços de Horvath para usar marcadores de metilação como um relógio biológico [91,92], perfis de proteínas e / ou metabólitos de alta dimensão podem emergir como biomarcadores ideais de envelhecimento. Vários estudos sugerem os polifenóis como moduladores de vários desses indicadores de envelhecimento.

3.1. Polifenóis e mitocôndrias

Há evidências de que o acúmulo de danos oxidativos ao DNA mitocondrial durante o envelhecimento normal é um fator de risco para o desenvolvimento de distúrbios neurodegenerativos associados à idade [93]. Foi revelado que a frequência de mutações pontuais no mtDNA aumentou cerca de 5 vezes durante uma vida útil de 80 anos [94,95]. A eficiência das mitocôndrias na produção de ATP diminui significativamente quando os humanos começam a envelhecer, permitindo o aumento dos radicais livres nessas organelas, bem como permitindo o trânsito dos radicais livres através de suas membranas, danificando assim outros elementos celulares [96]. Essas mudanças facilitaram o controle do aumento do estresse oxidativo e a redução da produção de energia [11,97]. A senescência, portanto, incentiva extensas modificações metabólicas e bioenergéticas [98]. A remoção de mitocôndrias disfuncionais chamadas mitofagia é crítica para a sobrevivência e saúde celular, particularmente para os neurônios, pois as deficiências geralmente podem acontecer com o envelhecimento [99,100].

Na verdade, duas teorias do envelhecimento dizem respeito ao encurtamento dos telômeros e exatamente às variações e disfunções do DNA mitocondrial (mtDNA). A evidência moderna mostra a presença de uma forte ligação entre essas duas teorias, sugerindo mecanismos moleculares comuns e uma interação complicada entre telômeros-mitocôndrias durante o envelhecimento humano [101].

Quanto às mitocôndrias, várias informações provam que polifenóis como resveratrol, curcumina, oleuropeína e hidroxitirosol exercem suas habilidades positivas por meio do incentivo aprimorado de intermediários da mitofagia. As moléculas estimulam a regulação positiva da mitofagia e, assim, aumentam a degradação das mitocôndrias danificadas, bem como a síntese de novas. O resveratrol encorajou a expressão do coativador do receptor-γ ativado por proliferador de peroxissomo (PGC-1α) e do fator de transcrição mitocondrial A (mtTFA) para aumentar a biogênese mitocondrial e a expressão de proteínas de estímulo para controlar o equilíbrio da fissão / fusão mitocondrial, preservando assim a homeostase mitocondrial [102,103].

Além disso, todas as moléculas de alimentos bioativos mencionadas também possuem habilidades antioxidantes, que têm um papel biológico muito importante, uma vez que o estresse oxidativo é considerado um dos principais mediadores do dano mitocondrial e decaimento da mitofagia que ocorre durante o envelhecimento [104]. A eliminação eficiente de organelas não funcionais e proteínas agregadas é, portanto, básica para evitar o aumento do estresse celular e da degeneração. A ação defensiva de antioxidantes, eliminadores de ROS e estimuladores da mitofagia parece ser o mecanismo focal da longevidade e da redução do risco de síndromes degenerativas [99,101].

Outro dos elementos mais críticos do envelhecimento é o acúmulo de danos genéticos ao longo da vida. A solidez do DNA é comprometida invariavelmente por fatores exógenos, como lesões físicas, biológicas e químicas. Além disso, a integridade do DNA está em risco por fatores endógenos, como defeitos não reparados na replicação (mutações pontuais, translocações, ganhos e perdas cromossômicas) e encurtamento dos telômeros. O dano oxidativo ao DNA parece ser grave para o envelhecimento, síndromes relacionadas à idade e câncer. ROS e produtos de peroxidação lipídica podem ter um efeito no DNA genômico e mitocondrial, levando a vários tipos de danos ao DNA: quebras de fita dupla e simples, ligações cruzadas de DNA intra e interfilamentos, formação de adutos de DNA, base de DNA e alterações de desoxirribose [105]. Se as mutações no DNA causadas por radicais livres não forem corrigidas por mecanismos de reparo específicos, essas alterações permanecem mesmo após vários ciclos consecutivos de replicação, transcrição e tradução [106].

3.2. Polifenóis e telômeros

O encurtamento dos telômeros é uma teoria bem conhecida ligada ao envelhecimento. Como consequência do problema da replicação final, os telômeros encolhem a cada geração da célula até atingirem um comprimento considerável na fase de crise do envelhecimento [107]. Nesta fase, a divisão celular reduz a velocidade visivelmente, determinando a morte celular lenta. Esse fenômeno é chamado de "mortalidade replicativa". As células envolvidas no crescimento, desenvolvimento e reprodução (células-tronco, óvulos e espermatozóides) sintetizam grandes quantidades da enzima telomerase, uma enzima envolvida na preservação do comprimento do DNA telomérico [108]. Em vez disso, a maioria das células adultas expressa pouco ou nada dessa enzima, fazendo com que essas células envelheçam e, finalmente, morram [101].

Níveis de estresse oxidativo, antioxidantes, alteração mitocondrial, inflamação, encurtamento dos telômeros e mutações genéticas têm um papel crítico na definição do envelhecimento celular. Estudos propõem que o estresse oxidativo e os radicais livres formados por ele desempenham um papel indispensável no encurtamento dos telômeros por meio da redução da ação da telomerase ou dos níveis de fator de ligação à repetição telomérica 2 (TRF-2) [87]. Encurtar o comprimento dos telômeros prejudica a saúde e leva à variabilidade genômica e, consequentemente, compromete a função do ciclo celular, e as células entram nas fases de envelhecimento e apoptótica [87,109].

Hoje em dia, os pesquisadores estão tentando aumentar a atividade da telomerase e estabilizar o comprimento dos telômeros e prolongar a vida usando suplementos antioxidantes, como polifenóis [110]. Estudos e indicações propõem que os polifenóis, com suas capacidades antioxidantes e anti-inflamatórias, podem afetar o comprimento dos telômeros e prevenir o encurtamento tanto quanto possível. Os efeitos antioxidantes da dieta na função dos telômeros mostram que a dieta é um fator significativo na determinação do status do comprimento dos telômeros. Uma pesquisa indicou que o comprimento dos telômeros leucocitários é consideravelmente melhorado em indivíduos que fazem dieta mediterrânea (MedDiet), rica em azeite de oliva [111]. Proantocianidinas e procianidinas são polifenóis encontrados no extrato de semente de uva. Esses polifenóis são poderosos eliminadores de radicais livres, possuem capacidades anti-inflamatórias que diminuem a apoptose e impedem a lesão cromossômica induzida por peróxido de hidrogênio em células linfoblásticas humanas. Sua capacidade de eliminação de radicais livres é 20 vezes mais real do que a vitamina E e 50 vezes mais eficaz do que a vitamina C [112]. EGCG e quercetina com forte efeito antioxidante podem impedir a apoptose de miócitos cardíacos, evitando o encurtamento dos telômeros e a perda de TRF-2 [113]. O chá é rico em polifenóis e outros fitoquímicos; um estudo transversal de homens e mulheres chineses descobriu que homens chineses idosos tinham uma associação útil com o comprimento dos telômeros [114].

Portanto, estudos propõem que os polifenóis, com suas habilidades antioxidantes e anti-inflamatórias, podem afetar o comprimento dos telômeros e prevenir o encurtamento tanto quanto provável e, portanto, têm poderosas capacidades antienvelhecimento [87].

A genética é claramente significativa na determinação do envelhecimento celular in vitro e in vivo, e parte do envelhecimento do organismo pode ser dependente da divisão celular, com a vida útil celular total medida pelo número de divisões celulares (ou seja, gerações), não essencialmente pelo tempo cronológico. Isso significa que há um processo intrínseco ocorrendo durante o crescimento celular que culmina na interrupção da divisão celular. Se a idade celular é controlada por um programador de contagem geneticamente determinado que controla o número de divisões celulares, então é central definir e entender as vias moleculares e a regulação desse mecanismo [109]. Os estudos reconheceram os genes que podem prolongar a expectativa de vida e diminuir as síndromes relacionadas à idade, incluindo o gene Klotho. Os polifenóis podem influenciar a função intracelular através da ativação do gene Klotho, que induz os fatores de transcrição, fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e fator de crescimento transformador (TGF-1β) [115].

3.3. Polifenóis e Sirt-1

Vários relatórios destacaram que a suplementação dietética de polifenóis pode defender contra síndromes neurodegenerativas, cardiovasculares, metabólicas, inflamatórias e câncer, aumentando a ação da Sirt-1 desacetilase. As sirtuínas são uma classe de reguladores de informações epigenéticas sensíveis a nutrientes, inclusive na promoção da saúde dos mamíferos, modulando a senescência celular e a expectativa de vida, e o Sirt1 é chamado de gene da longevidade. Sirt1 é uma desacetilase dependente de (NAD) que tem como alvo vários fatores de transcrição, como fator de transcrição de caixa de garfo (FOXO) 1, 3 e 4, p53, fator nuclear NF-κB e co-ativador gama do receptor ativado por proliferador de peroxissomo 1 (PGC-1), moderando, por sua vez, uma série de respostas adaptativas ao estresse celular. Sirt1 pode desacetilase p53 de maneira dependente de NAD + para impedir a transcrição de p53, modulando as vias envolvidas no envelhecimento celular e do organismo [116]. Significativamente, as sirtuínas são controladas pela dieta e pelo estresse ambiental [117,118,119]. As sirtuínas afetam várias vias celulares responsáveis por regular a expressão gênica, metabolismo, reparo do DNA, apoptose e envelhecimento. A ativação dessa via pode aumentar a expectativa de vida.+

Resveratrol, curcumina, quercetina, taninos e catequinas também podem ser citados como moléculas que incrementam as ações das sirtuínas [120,121,122]. Descobriu-se que o resveratrol melhora a saúde do cérebro por meio de vários mecanismos de vias de sinalização por meio do Sirt-1. Os mecanismos regulatórios incluem processos anti-inflamatórios, antioxidantes, antiapoptóticos e regulação da autofagia, bem como aumentos no fluxo sanguíneo cerebral e melhorias na plasticidade das vias sinápticas [123]. A administração dos polifenóis quercetina, silimarina e naringenina determinou ações restauradoras na cognição e coordenação motora em ratos. Esses polifenóis inverteram as insuficiências induzidas pela idade em neurotransmissores mono-aminérgicos e amplificaram os níveis de Sirt-1 e reduziram os níveis de NF-κB no hipocampo [124].

Tratamentos crônicos com catequinas, polifenóis presentes em muitos alimentos dietéticos, como groselhas, maçãs, sementes de uva, mirtilos, morangos, kiwi, vinho tinto, chá verde, cacau, cerveja, licor de cacau e chocolate, aumentam os níveis de Sirt-1 do hipocampo, melhorando a cognição em ratos idosos [125]. Portanto, os polifenóis podem defender o Sirt-1 devido às suas habilidades antioxidantes e, por sua vez, proteínas moderadas afetadas pela ação do Sirt-1 [122].

3.4. Polifenóis e fertilidade masculina

O envelhecimento tem um impacto importante na fertilidade masculina, mas os mecanismos que diminuem a taxa de fertilidade em idosos ainda são pouco compreendidos. A conhecida rota endócrina que sustenta a progressão da espermatogênese e a diferenciação dos espermatozóides [126,127] diminui devido a defeitos na gênese dos esteróides. Além disso, durante o processo de envelhecimento, as alternâncias morfológicas e funcionais afetam o testículo, a qualidade do sêmen diminui com mudanças na morfologia e concentração do esperma, e isso causa defeitos na aquisição da motilidade espermática [128]. Em nível molecular, ocorre dano ao DNA do esperma, alteração na arquitetura da cromatina principalmente devido à protaminação defeituosa. Paralelamente, a desregulação das marcas epigenéticas (ou seja, perfil de RNA não codificante) nos espermatozóides e no plasma seminal pode afetar o desenvolvimento embrionário subsequente e a saúde da prole [129,130]. O estresse oxidativo, juntamente com a diminuição da atividade antioxidante e das disfunções mitocondriais, é a principal causa de danos testiculares e espermáticos, sendo as ROS notavelmente responsáveis pela falha da espermatogênese, perda apoptótica de células germinativas e somáticas, danos oxidativos ao DNA, falha na expressão gênica e regulação gênica pós-transcricional, depleção de APT levando a fosforilação axonemal insuficiente na cauda do esperma, peroxidação lipídica e perda da motilidade e viabilidade dos espermatozoides, entre outros [131,132].

Portanto, a suplementação antioxidante controlada pode ser útil para preservar a qualidade do esperma ao longo da vida [132,133]. Além disso, em modelos animais e humanos, os antioxidantes resultaram úteis para preservar a qualidade do sêmen antes da criopreservação e após o descongelamento [133] para fertilização in vitro (FIV) [134]. A este respeito, vários estudos relataram os efeitos da suplementação de polifenóis nos parâmetros de qualidade do esperma. Por exemplo, os polifenóis do chá, conhecidos como catequinas, diminuíram a taxa de apoptose das células espermatogênicas em ratos com varicocele experimental [135]. Consistentemente, a administração ad libitum de 2% e 5% de extrato aquoso de chá verde por 52 dias aumentou a concentração e a viabilidade do esperma em ratos, [136]. No mesmo estudo, os autores revelaram reação acrossômica espontânea e alterações morfológicas nos testículos e epidídimos, com aumento da altura epitelial do epidídimo da cauda e diminuição do diâmetro e altura epitelial dos túbulos seminíferos [136]. Efeitos semelhantes na vitalidade, motilidade, reação acrossômica e parâmetros morfológicos dos espermatozoides nos túbulos seminíferos e epidídimo foram observados após a administração de chá preto [137]. Tanto o chá verde quanto o chá preto diminuíram os níveis séricos de alanina transaminase e aspartato transaminase, mas o chá preto apenas aumentou os níveis de creatinina [137]]

O extrato aquoso da folha de Moringa oleifera, a "árvore milagrosa" contendo um grande número de compostos bioativos, incluindo polifenóis [138], reduziu a produção intracelular de ROS, fragmentação de DNA e reação acrossômica sem qualquer efeito na motilidade espermática, vitalidade, potencial de membrana mitocondrial e capacitação em espermatozóides humanos in vitro [139]. A quercetina melhora a qualidade do sêmen humano criopreservado, canino e de touro [140,141,142] e exerce efeitos protetores contra lesões oxidativas induzidas por metais pesados em espermatozoides e zigotos de cabra [143]. In vitro, o resveratrol tem efeito protetor nas funções espermáticas, afetando a motilidade, a concentração plasmática de zinco e a atividade da acrosina na infertilidade masculina induzida por excesso de peso corporal e obesidade [144]. Também neutraliza os efeitos prejudiciais do hidrocarboneto aromático policíclico benzo-α-pireno no esperma humano [145] e melhora significativamente a capacidade de fertilização em humanos e modelos animais [146,147,148]. Uma análise comparativa de resveratrol e EGCG foi realizada em espermatozóides de javali descongelados, revelando um aumento na eficiência total da fertilização, para ambas as moléculas [146]. Então, os polifenóis podem ser úteis para preservar o parâmetro de qualidade dos espermatozóides com potencial aplicação em fertilização in vitro.

3.5. Polifenóis e inflamação, apoptose e autofagia

Outras alterações essenciais no processo de envelhecimento incluem a inflamação crônica das citocinas do corpo (como interleucina (IL)-6, fator de necrose tumoral (TNF)-α). A ação anti-inflamatória de polifenóis como catequina, apigenina, luteolosídeo, ácido elágico e rutina foi detectada na inflamação aguda e crônica. Os mecanismos moleculares dos polifenóis estão associados à inibição do fator nuclear kappa-light-chain-enhancer das vias das células B ativadas (NF-kB) [149]. O resveratrol aumentou a sensibilidade à insulina, a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), a atividade do coativador do receptor-c ativado por proliferador de peroxissomo 1α (PPAR-co-1α) e microRNAs anti-inflamatórios [150,151]. Os compostos polifenólicos realizam a ação anti-obesidade inibindo ou diminuindo a síntese lipídica nos adipócitos, moderando a lipogênese, diminuindo a inflamação e o estresse oxidativo e estimulando a AMPK através da interrupção da síntese de ATP [152].

O desencadeamento da morte celular programada é um mecanismo eficaz para prevenir o envelhecimento celular. No processo de apoptose, as células mais velhas são destruídas e substituídas por células jovens. No entanto, essa proteção contra o envelhecimento apresenta muitos riscos. Durante o envelhecimento, a morte celular inadequada faz com que o câncer se espalhe, e a morte celular extrema leva à atrofia do tecido, relacionada à redução da expectativa de vida [153,154]. Os polifenóis podem restringir a atrofia muscular e os danos ao sistema imunológico de inibir o processo de apoptose, enquanto o aprimoramento desse processo é eficaz na eliminação das células cancerígenas. No entanto, há uma grande discordância quanto à capacidade desses fitoquímicos de promover ou reverter a apoptose, e a relação entre a apoptose e o processo de envelhecimento precisa de mais revisões e esclarecimentos.

A autofagia é um processo interno que auxilia na falta lisossômica e na remoção de moléculas celulares velhas e indesejadas, incluindo proteínas, gotículas lipídicas, ribossomos e outras organelas, protegendo a homeostase celular e a sobrevivência sob estresse metabólico. Assim, a autofagia protege a saúde geral do hospedeiro, particularmente em situações patológicas como câncer e cardiomiopatia diabética. Numerosos polifenóis bioativos, como isoflavonas e curcumina [155], são capazes de causar autofagia. Concentrações ideais de EGCG foram capazes de causar autofagia, efeito anti-inflamatório [156], destruir gotículas lipídicas nas células endoteliais e estimular a degradação de endotoxinas com efeitos anti-inflamatórios [156]. Numerosos estudos sugerem que a ativação da autofagia por numerosos polifenóis deve contribuir para sua ação neuroprotetora. Os polifenóis do chá podem ativar a autofagia por vários mecanismos, como o alvo mamífero da via da rapamicina (mTOR) [157]. O tratamento com EGCG pode causar autofagia, pois reduz a ação de reguladores negativos da autofagia que controlam a apoptose. Em outras palavras, o EGCG é capaz de amplificar a autofagia, retardando assim a morte celular mediada pela apoptose e, assim, aumentando a viabilidade celular [158].

3.6. Polifenóis, Nrf2 e Proteostase

Um dos mecanismos elegantes que as células adaptaram para se protegerem contra o estresse oxidativo e outros insultos é a via Nrf2 e a ligação desse regulador transcricional mestre com o elemento de resposta antioxidante (ARE) na região regulatória de muitos genes, o que leva à expressão de várias enzimas com capacidades antioxidantes e de desintoxicação. O fator nuclear E2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) e seus homólogos de invertebrados surgiram como reguladores mestres das respostas de desintoxicação celular e status redox. Esses fatores de transcrição sensíveis ao estresse funcionam tanto em situações de desafio agudo quanto como reguladores da atividade antioxidante basal. A teoria do estresse oxidativo do envelhecimento postula que o dano oxidativo às macromoléculas biológicas é um fator-chave do envelhecimento e que, inversamente, os mecanismos que retardam o acúmulo de produtos de oxidação nas células e tecidos de um organismo podem promover a longevidade. Consistente com este princípio e o papel estabelecido do Nrf2 e seus homólogos de invertebrados como reguladores mestres da expressão gênica antioxidante, vários estudos apóiam uma função para a via Nrf2 na regulação da expectativa de vida. Em C. elegans e D. melanogaster, a ativação genética da sinalização Nrf2 pode causar aumentos significativos na longevidade [159]. Em condições normóxicas, os níveis de Nrf2 são baixos, predominantemente devido à ligação ao regulador negativo KEAP1 (proteína 1 associada a ECH semelhante a Kelch), o que facilita a ubiquitinação de Nrf2 e a degradação proteassômica [160]. Durante o aumento do estresse oxidativo, a modificação oxidativa da cisteína de KEAP1 altera sua conformação, resultando em diminuição da ligação ao Nrf2. O Nrf2, não mais sujeito à degradação, transloca-se para o núcleo onde se liga ao ARE a montante dos genes citoprotetores, por exemplo, NAD (P) H quinona oxidorredutase 1, glutationa S-transferase e glutationa redutase [161], induzindo sua expressão. A via de sinalização Keap1-Nrf2/ARE é um importante sistema de defesa contra lesões por estresse oxidativo exógeno e endógeno. Esses fatores atuam para reduzir as ROS e o estresse oxidativo, ao mesmo tempo em que reduzem as cisteínas em Keap1 e, subsequentemente, restabelecem o equilíbrio basal da atividade do Nrf2. Vários estudos mostraram que os polifenóis podem induzir a função Nrf2 em diferentes modelos [162,163]. Por exemplo, em células endoteliais, o resveratrol tem efeitos antiinflamatórios que parecem ser mediados pela indução de Nrf2 [159]; em camundongos, o resveratrol melhorou a função renal pela ativação das vias de sinalização Nrf2 e Sirt1, melhorando o estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial [162,164].

Além de coordenar a resposta antioxidante, a ativação do Nrf2 demonstrou aumentar a atividade proteassomal, permitindo que as células controlem os níveis de proteína por degradação regulada. A ativação de Nrf2 aumenta a expressão e a atividade do proteassoma de maneira dependente de Nrf2 [90,165].

Outro mecanismo molecular que leva à senescência é a homeostase ou proteostase proteóstase prejudicada [166,167]. Acredita-se que isso se deva, pelo menos em parte, a um aumento no acúmulo de erros de tradução, splicing ou leitura incorreta molecular, e a um aumento da produção de proteínas oxidadas e carboniladas e, portanto, são necessários sistemas que regulem e preservem um pool funcional de proteínas celulares. A proteostase é uma rede de processos de controle de qualidade, incluindo mecanismos de depuração de proteínas que restringem a toxicidade de proteínas mal dobradas. Garantir a homeostase da proteína celular requer controle específico da síntese de proteínas, dobramento, manutenção conformacional e degradação. Uma rede de proteostase complexa e adaptativa coordena esses processos com chaperonas moleculares de diversas classes e seus reguladores funcionando como atores principais. Os sistemas mais importantes para esses processos de remoção são o "sistema ubiquitina-proteassomal" (UPS), a maquinaria proteolítica central das células de mamíferos, responsável principalmente pela proteostase, bem como o "sistema autofagia-lisossomal", que medeia a renovação de organelas e grandes agregados. Muitas patologias relacionadas à idade e o próprio processo de envelhecimento são acompanhados por uma desregulação do UPS, autofagia e conversa cruzada entre os dois sistemas [166,167]. A falha em destruir as proteínas desdobradas pelo sistema de proteostase levará ao acúmulo e agregação dessas proteínas e, finalmente, induzirá o envelhecimento [168,169]. Embora as redes de controle de qualidade de proteínas garantam proteostase em condições basais, em estresse conformacional, como aumentos de temperatura ou exposição a agentes oxidativos, muitas proteínas adicionais tornam-se propensas a dobramentos incorretos, com proteínas que compreendem o subproteoma metaestável sendo particularmente vulneráveis [166,170]

Proteínas irreversivelmente oxidadas devem ser degradadas e substituídas por proteínas sintetizadas de novo para manter a funcionalidade e a proteostase de uma célula. No caso de uma proteína ser modificada / danificada oxidativamente por ROS em um processo contínuo, ela sofre uma transição de uma ligeira diminuição funcional e aumento da solubilidade para uma estrutura completamente disfuncional, desdobrada e insolúvel que pode ser até resistente a proteases de mamíferos devido à reticulação covalente, dependendo da quantidade de modificação oxidativa [167]. A fim de neutralizar o dano oxidativo das estruturas celulares em redox-shifts, inflamação ou estresse oxidativo, excedendo a quantidade "básica" de ROS produzida na função celular normal, existem sistemas poderosos que podem ser induzidos, aumentando a capacidade antioxidante da célula. Se as enzimas de eliminação de ROS celulares mais importantes não forem suficientes para evitar uma mudança redox celular, os sensores redox moleculares, como Keap1 / Nrf2, podem ser ativados muito rapidamente [167].

Os compostos polifenólicos podem aumentar a eficácia da degradação de proteínas associadas pelo proteassoma e autofagia e enfraquecer o estresse oxidativo [47,171]. Embora essas moléculas atuem em inúmeras vias bioquímicas, sua atividade na regulação dos mecanismos de degradação de proteínas em diferentes estágios pode ser uma terapia sugestiva para interromper o aumento de proteínas mal dobradas [172,173].

O crescente interesse e conscientização pública em torno dos benefícios potenciais de produtos naturais para a saúde e polifenóis, além de sua ampla disponibilidade e acessibilidade por meio de suplementos nutricionais e alimentos fortificados, levou ao aumento do consumo. Os alimentos podem ser fortificados com polifenóis; suplementos dietéticos que contêm altas doses de polifenóis podem ser desenvolvidos. Alguns estudos afirmam que o consumo excessivo de polifenóis pode ter efeitos negativos para a saúde em algumas subpopulações [174,175,176]. Nesses casos, podem ser necessários testes toxicológicos para garantir níveis seguros de ingestão. Então, muito pode não ser bom e, portanto, os polifenóis dietéticos podem ser benéficos nas quantidades corretas. O risco de consumir altas doses de polifenóis de alimentos naturalmente ricos em polifenóis é baixo. Portanto, o conselho é que se contente em comer uma boa dieta por enquanto e tomar alimentos polifenólicos.

4. Exemplos de alimentos polifenólicos: superalimento antienvelhecimento

Os polifenóis são constituintes generalizados de vegetais, frutas, azeite, chocolate, legumes e bebidas como chá, vinho e café. O consumo de alimentos polifenólicos simboliza uma abordagem terapêutica promissora para evitar muitas síndromes crônicas e melhorar a saúde. Os principais alimentos polifenólicos incluem frutas (como maçãs, pêssegos, romãs, ameixas, damascos, cerejas doces, etc.), bagas (como sabugueiro preto, chokeberry preto, ameixa, mirtilo de arbusto baixo, framboesa, groselha preta, cereja, morango, amora, uvas pretas, ameixa, etc.), vegetais (como alcachofras, chicória verde, chicória vermelha, brócolis, cebola roxa, espinafre, escarola encaracolada, etc.), nozes (como avelãs, castanhas, nozes, nozes, amêndoas, etc.), sucos de frutas (como suco de limão, suco de laranja sanguínea, etc.), soja (como tofu, tempeh de soja, brotos de soja, iogurte de soja, farinha de soja, etc.), chá verde e preto, vinho tinto, cereais, café e chocolate [38,41].

O consumo de frutas do tipo baga tornou-se muito comum nos últimos anos devido às suas propriedades úteis na saúde humana, incluindo a prevenção da síndrome crônica, síndrome cardiovascular e câncer. Frutas vermelhas consumidas regularmente, como mirtilos, morangos, amoras, groselhas vermelhas, groselhas brancas, groselhas pretas e framboesas, são uma rica fonte de numerosos polifenóis, incluindo quercetina, antocianinas e diferentes tipos de ácidos fenólicos.

Mirtilos (656,00 mg / 100 g) (de acordo com o banco de dados Phenol-Explore) [177] foram rotulados como uma "super fruta" por sua capacidade de prevenir ou mitigar inúmeras síndromes, como síndromes cardiovasculares, diabetes e câncer [178]. Nos últimos anos, os mirtilos passaram da relativa obscuridade para o status de superalimento após uma série de pesquisas epidemiológicas publicadas, testes com roedores e humanos, que recomendam que os mirtilos podem trazer benefícios para a cognição e o humor. As ações são vistas após tamanhos de dose facilmente alcançáveis dentro de uma dieta habitual [32,179,180,181]. O alto potencial antioxidante dos extratos de mirtilo tem sido associado à melhora dos sintomas do envelhecimento [179]. Galli et al. observaram, no hipocampo de ratos, que a suplementação com um extrato de cranberry pode reverter o declínio relacionado à idade da proteína de choque térmico [182]. Em modelos de ratos mais velhos, observou-se que os mirtilos são ativos na melhora do comportamento motor e cognitivo [183]. Além disso, suplementar a dieta com 5 mg / mL de extrato de cranberry aumentou significativamente a vida útil das moscas da fruta em 10% [184]. Epidemiologicamente, a ingestão de mirtilos tem sido associada a taxas mais lentas de declínio cognitivo durante o processo de envelhecimento [185]. Experimentalmente, a suplementação diária com intervenções de mirtilo causou uma ação neural aprimorada e um desempenho aprimorado da memória de trabalho [186] e desenvolveu o desempenho da memória e da função executiva [187], em adultos mais velhos. Essas propriedades não se limitam ao envelhecimento saudável. Os mirtilos também se revelaram promissores na neuropatologia relacionada à idade. Por exemplo, a suplementação diária de mirtilo melhorou o desempenho da memória [188], bem como a ação neural durante um exercício de memória de trabalho [189], em adultos mais velhos anteriormente diagnosticados com comprometimento cognitivo leve.

Os morangos são frutas ricas em antocianidinas, como cianidina, pelargonidina e proantocianidinas (289,20 mg / 100 g) [177]. Os morangos têm capacidades antioxidantes e anti-inflamatórias, capazes de melhorar a função neuronal e a cognição [190]. Em 245 indivíduos que desenvolveram DA no acompanhamento médio de 6,7 anos, o aumento do consumo de morangos resultou em um menor risco de demência de Alzheimer [191].

Uma das fontes alimentares de polifenóis mais frequentemente encontradas na dieta são as maçãs (Malus domestica) (250,89 mg / 100 g) [177]. A maçã é uma fruta rica em fitoquímicos; em particular, eles são abundantes em polifenóis [192,193], como rutina, ácido clorogênico, epicatequina, catequina, proantocianidina B2 e florretina. Acredita-se que a ingestão diária de maçãs reduza a incidência de síndromes cardiovasculares e hipercolesterolemia [194]. A ingestão de maçãs pode reduzir significativamente o risco de câncer de pulmão, principalmente em mulheres. Numerosas pesquisas diferentes observaram que a maçã é ativa em retardar a oxidação de lipoproteínas de baixa densidade [195]. Os compostos polifenólicos da maçã melhoraram a vida útil das moscas-das-frutas em 10%. Além disso, foi detectada a regulação positiva do gene CAT, SOD1 e SOD2 [196]. Finalmente, o suco de maçã concentrado mostrou um efeito neuroprotetor em camundongos com idade normal e camundongos geneticamente comprometidos [5].

O arroz preto é consumido há séculos em países asiáticos como China, Coréia e Japão. O arroz preto é considerado um alimento funcional tanto pelo seu alto teor em γ-orizanol, uma mistura éster de ácido ferúlico e vários tipos de fitoesteróis, quanto por outras moléculas bioativas, como antocianinas e outros polifenóis [197,198,199,200]. A ingestão de 30 mg / dL de antocianinas do arroz preto prolongou a vida útil de 14% das moscas da fruta [201]. Em uma pesquisa realizada em um modelo de camundongo com envelhecimento subagudo, Huang et al. avaliou a ação das antocianinas do arroz preto e descobriu que as antocianinas do arroz preto exibem habilidades antienvelhecimento, antifadiga e anti-hipóxica [202].

O chá é a bebida mais consumida no mundo depois da água. Os polifenóis presentes no chá diferem de acordo com o tipo de fermentação realizada (infusão de chá verde 61,86 mg/100 mL; infusão de chá preto 104,48 mg/100 mL) [177]; O chá verde é composto principalmente de catequinas; O chá preto contém uma grande quantidade de taninos. Foi demonstrado que o alto consumo de cafeína pode reduzir o risco de demência [203]. Em pacientes com DA, os polifenóis da catequina do chá verde mostraram propriedades neuroprotetoras, como anti-inflamação, estresse antioxidante, anti-apoptose e a capacidade de inibir a agregação da proteína beta-amilóide. Mancini et al. descreveram ações encorajadoras do chá verde na cognição [204]. Várias evidências sugerem que os polifenóis do chá verde conferem ações defensivas na pele contra a aceleração do envelhecimento cutâneo induzida pelos raios ultravioleta UV, com efeitos antimelanogênicos, antirrugas, antioxidantes e antiinflamatórios [205,206]. O consumo sistemático de chá verde ou preto pode induzir a expressão de várias enzimas antioxidantes e dificultar o dano oxidativo ao DNA [207]. Elmets et al. descobriram que o extrato de chá tem uma ação inibitória dose-dependente sobre o eritema causado pela irradiação UV [208]. Portanto, os pesquisadores disseram que o extrato de chá pode ser uma alternativa natural para o fotoenvelhecimento. Adicionado in vivo pesquisa sobre Drosophila descreveu efeitos sobre o aumento da expectativa de vida média causada por catequinas e teaflavinas [209].

O azeite de oliva extra virgem é um exemplo característico de alimento polifenólico (55,14 mg / 100 g) [177]. Uma desaceleração nas mudanças relacionadas ao envelhecimento foi observada como consequência do consumo regular de azeite, em modelos celulares, animais e humanos. Estudos prospectivos revelaram como a adesão a um MedDiet, uma dieta caracterizada pelo azeite de oliva como fonte predominante de gordura, está associada a menor mortalidade, melhoria da saúde, maior longevidade, risco reduzido de síndromes cardiovasculares, câncer e incidência de deterioração mental relacionada à idade [210]. Esses benefícios também foram associados à presença de moléculas menores altamente bioativas no azeite, incluindo numerosos polifenóis, como tirosol, hidroxitirosol, oleuropeína, aglicona, ácido cafeico e oleocanthal [49,211,212,213].

5. Zona Azul, Alimentos Polifenólicos e Longevidade

As zonas azuis (BZs) são áreas misteriosas que continuam a fascinar a pesquisa. São zonas precisas no mundo onde a expectativa de vida está crescendo - atingindo níveis muito acima de qualquer outro lugar em algumas partes do mundo; Segundo pesquisas, essas regiões abrigam muitos nonagenários. Os BZs foram identificados em 2005 em um artigo na National Geographic pelo respeitado jornalista e autor Dan Buettner [214], eles receberam esse nome porque, quando Buettner estava pesquisando essas áreas, ele usou círculos azuis ao redor deles no mapa do mundo. Embora Buettner fale apenas sobre as cinco regiões em seu livro, elas podem não ser as únicas áreas do mundo que podem ser classificadas como BZs.

No entanto, atualmente, as BZs são (Figura 3):

Figura 3. Zonas azuis do mundo.

Alimentos polifenólicos característicos das dietas das zonas azuis são mostrados.

Ogliastra (sub-região da ilha mediterrânea da Sardenha). Localizada na costa da Itália, Ogliastra é o lar dos homens mais longevos do mundo. Esta comunidade de pastores caminha cinco milhas montanhosas por dia ou mais. Este movimento natural fornece todos os benefícios cardiovasculares úteis. A dieta clássica da Sardenha é baseada em vegetais, consistindo em pão integral, feijão, vegetais e frutas. A carne é amplamente reservada para ocasiões singulares. Os sardos bebem vinho moderadamente; O vinho Cannonau tem duas ou três vezes o nível de flavonóides que outros vinhos [215,216,217].

Ilha de Okinawa (Japão). Lar das mulheres mais longevas do mundo, essas ilhas do Pacífico Sul oferecem muitos segredos para a longevidade. A tradição de Okinawa de formar um moai fornece redes sociais confiantes. Eles se reúnem todos os dias para beber saquê e fofocar. Os okinawanos também atribuem sua longevidade ao antigo mantra confucionista dito antes das refeições "Hara Hachi Bu", que os lembra de parar de comer quando estiverem 80% cheios, para que não comam demais. Eles têm um forte senso de propósito em sua família. Uma centenária descreveu a sensação de segurar seu bisneto como "Pulando para o céu" [214,215].

Loma Linda (Califórnia). Esta comunidade religiosa adventista do sétimo dia sobrevive ao americano médio em uma década. Tomando sua dieta diretamente da Bíblia, eles consomem uma dieta vegana de folhas verdes, nozes e legumes. Eles reconhecem o sábado e reduzem a marcha por 24 horas todas as semanas. A gama de dietas consumidas pelos adventistas é ampla e distinta das dietas ocidentais características [214,218]

Península de Nicoya (Costa Rica). Os nicoyans têm duas vezes mais chances do que os americanos de atingir uma idade saudável de 90 anos. A fé e a família desempenham um papel importante na cultura de Nicoyan. O mesmo acontece com o plano de vida, ou razão para viver, que ajuda os idosos de Nicoyan a manter uma perspectiva otimista e um estilo de vida ativo. Os nicoyans comem pouco ou nenhum alimento processado, mas muitas frutas tropicais ricas em antioxidantes [215,216,219].

Ilha de Ikaria (Grécia). As pessoas nesta pequena ilha do mar Egeu vivem 8 anos a mais do que os americanos. Eles experimentam 20% menos câncer, metade da taxa de doenças cardíacas e quase nenhuma demência. Os Ikarians comem uma variante do MedDiet, com muitos vegetais e frutas, grãos integrais, feijão, batata e azeite de oliva. Os Ikarians também reduzem a marcha com uma pausa no meio da tarde. Pessoas que dormem regularmente têm até 35% menos chances de morrer de síndrome cardíaca [215].

Uma mistura de coisas torna esses lugares tão únicos. A genética pode ser responsável por uma modificação de até 30% na expectativa de vida entre os humanos, mas isso não explica a grande diferença entre os residentes dessas cinco zonas em comparação com o resto do mundo [220,221]

Fatores modificáveis, como atividade física, dieta, cessação do tabagismo e cochilos no meio do dia, podem retratar os "segredos" da vida longa; Esses achados propõem que a interação de características ambientais, comportamentais e clínicas pode regular a longevidade. Este conceito deve ser mais estudado para entender como esses elementos se relacionam e quais são os mais significativos na formação da vida prolongada [214,215,222]. Sua longevidade é considerada em grande parte devido ao estilo de vida, principalmente sua dieta tradicional, que é baixa em calorias, mas rica em nutrientes, principalmente fitonutrientes (polifenóis) [223,224]. Dados sobre centenários do sul da Itália reforçam essas descobertas [202,225].

A maioria das pessoas nas BZs pratica algum tipo de jejum, seja por motivos religiosos ou jejum intermitente enquanto trabalha durante o dia. A restrição calórica (RC), não associada à desnutrição, é definitivamente a intervenção não genética mais bem caracterizada que aumenta a expectativa de vida máxima e melhora a expectativa de vida, prevenindo ou retardando o aparecimento de alterações fisiopatológicas em diferentes espécies [226]. A RC retarda o envelhecimento e aumenta a expectativa de vida de peixes, moscas, mamíferos (camundongos e ratos) e aranhas [227]. A RC reduz a carga oxidativa, o que diminui a síntese de ROS nas mitocôndrias. A diminuição na síntese de ROS diminui substancialmente a quantidade de proteínas oxidadas, lipídios e DNA mitocondrial alterado. Supõe-se que a RC e a ingestão de alimentos ricos em antioxidantes podem prolongar significativamente a expectativa de vida das pessoas [5.228]. Os pesquisadores acreditam que consumir menos calorias pode estar contribuindo para a longa expectativa de vida em algumas dessas regiões azuis. De acordo com um estudo, reduzir a ingestão de calorias em até 30% pode aumentar consideravelmente a expectativa de vida [229].

Numerosas hipóteses foram propostas para entender a causa do aumento dessas populações de vida longa; As principais explicações baseavam-se principalmente em fatores genéticos e ambientais, no estilo de vida, nas atividades laborais e também na vida social. Certamente, entre os fatores relacionados ao estilo de vida, os hábitos alimentares desempenham um papel predominante: agora está estabelecido que a possibilidade de alguns indivíduos atingirem uma idade avançada, conseguindo não contrair a maioria das doenças crônicas não transmissíveis, está conectada, pelo menos em parte, à adoção de uma dieta saudável.

Vários protocolos nutricionais compartilham o mérito de serem arquitetos da longevidade da humanidade. Entre estes, o MedDiet é considerado um dos estilos alimentares mais capazes de se defender contra doenças relacionadas à idade, prolongando a sobrevida. O MedDiet, o modelo alimentar tradicional dos homens que habitam as terras banhadas pelo Mar Mediterrâneo, é caracterizado por uma alta ingestão de azeite, vegetais, frutas, um consumo controlado de peixes, grãos integrais e vinho tinto [230], e por uma ingestão reduzida de doces, carnes e laticínios. Azeite, vinho tinto, nozes, frutas, legumes e vegetais, componentes-chave do MedDiet, são todos alimentos ricos em polifenóis. O muito apreciado MedDiet é conhecido por seus efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios. A ação cardiodefensiva desse padrão alimentar tem sido atribuída, em parte, à alta quantidade de componentes antioxidantes, como as moléculas fenólicas [231,232,233,234,235]. Usando o banco de dados Phenol-Explorer [177], Godos et al. estimaram que uma população de estudo italiana tinha uma ingestão média de aproximadamente 660 mg de polifenóis por dia, obtidos de nozes, chá, maçãs, café, cerejas, frutas cítricas, vegetais, chocolate e vinho tinto, todos constituintes regulares do MedDiet, incluídos na lista do Patrimônio Cultural Imaterial da Humanidade pelas Nações Unidas para a Educação, Organização Científica e Cultural (UNESCO) [236].

Uma pesquisa longitudinal de 10 anos (HALE) realizada em dez países europeus e envolvendo idosos com e sem síndromes crônicas mostrou uma importante associação entre MedDiet e expectativa de vida [237]. Uma maior adesão ao MedDiet tem sido recentemente associada a uma menor incidência de síndrome cardiovascular e mortalidade no Reino Unido, sugerindo que promove o envelhecimento saudável também em países não mediterrâneos [238].

Crous-Bou et al. observaram que um terço dos casos de DA estão associados a fatores de risco adaptativos, que mostram a probabilidade de intervenções no estilo de vida, como exercícios ou adesão ao MedDiet [239]. Numerosos estudos epidemiológicos destacam os efeitos potentes do MedDiet no comprometimento cognitivo e no risco de DA [240]. Portanto, planos de precaução, como regimes nutricionais, para reduzir o papel dos fatores de risco modificáveis na DA tornaram-se indispensáveis. Nesse contexto, um estudo apontou que consumir um MedDiet aumentou consistentemente os níveis de função cognitiva em homens e mulheres mais velhos durante um período de onze anos [241]. Além disso, em uma população de 1410 cidadãos de Bordeaux, o MedDiet tem sido associado a menos comprometimento cognitivo, conforme estimado pelo Mini-Exame do Estado Mental [242]. A alta adesão ao MedDiet reduziu o risco de DA em um estudo envolvendo 2258 residentes da cidade de Nova York [243]. Em uma pesquisa com 110 idosos saudáveis, divididos em metade dos indivíduos que receberam um MedDiet e a outra metade dos indivíduos que tomaram MedDiet mais azeite de oliva extra virgem, foi demonstrado que a ação na função mental foi maior em pessoas que consumiram um MedDiet com suplementação adicional de azeite de oliva extra virgem [244]. Portanto, a ingestão de moléculas alimentares bioativas, contidas no azeite, parece possuir uma capacidade neuroprotetora e também é capaz de potencializar os efeitos benéficos do MedDiet [245].

Cao et al. descrevem como o consumo de um MedDiet reduz o risco de demência [246]. Em idosos, que vivem em uma comunidade rural polonesa, uma maior adesão ao MedDiet levou a melhores pontuações em vários testes de função cognitiva [247]. Esse achado é significativo e pode ter consequências para a política e a prática de saúde, pois demonstra que, quando o MedDiet foi adotado, os benefícios também se manifestaram em populações não mediterrâneas. Finalmente, em idosos registrados no Estudo Australiano de Diabetes, Obesidade e Estilo de Vida, foi demonstrado que a função cognitiva foi influenciada negativamente pelos modelos dietéticos ocidentais, em comparação com a ingestão de uma dieta baseada em vegetais [248]. Idealmente, uma associação entre os padrões alimentares da população idosa de todos os cinco BZs documentados até agora poderia ajudar a entender o papel da nutrição na desaceleração do envelhecimento.

A pesquisa da população mais velha da península de Nicoya, ligada às de Ogliastra, propõe uma dieta baseada em vegetais, integrada a uma ingestão adequada de proteínas animais, a estratégia ideal para manter um ótimo estado de saúde. [219].

Embora essas pessoas de BZs não sejam vegetarianos estritos (excluindo os adventistas do sétimo dia), eles limitam o consumo de carne a um máximo de quase cinco vezes por mês. Sua dieta é pelo menos 90% baseada em vegetais. A dieta dos BZs consiste em proteínas como peixe em vez de carne. Altos níveis de carne vermelha estão relacionados à inflamação. O peixe é uma fonte excepcional de gorduras ômega-3, que são boas para a saúde do cérebro e do coração, bem como para diminuir a inflamação [220,249,250]. A dieta BZs consiste em grãos integrais, que são ricos em fibras; vegetais, outra grande fonte de fibra; leguminosas como grão de bico, feijão e ervilha, que são fontes ricas em proteínas e fibras; e frutas e vegetais coloridos, consumindo uma dieta rica em fitoquímicos vegetais, como frutas vermelhas e uvas [220,221,251,252]

Há um profundo interesse na dieta japonesa por parte do mundo científico em entender, mesmo que parcialmente, o motivo do estado favorável de saúde e longevidade do povo japonês. Como exemplo de dieta asiática, a dieta de Okinawa provou ser muito interessante, pois os habitantes das ilhas japonesas de Ryukyu (a principal ilha de Okinawa) são algumas das pessoas mais saudáveis e longevas do mundo [253]. A dieta de Okinawa é caracterizada por uma baixa ingestão de calorias e ácidos graxos, uma alta ingestão de vegetais e produtos de soja e uma ingestão moderada a alta de peixes e vegetais marinhos [224]. Le Couteur et al. chamou melão amargo, tofu de Okinawa, algas marinhas e açafrão como características da comida de Okinawa [253]. As associações entre MedDiet, como estilo de vida europeu, e a dieta de Okinawa, como parte de um estilo de vida asiático, são um alto consumo de antioxidantes contidos em frutas e vegetais, ingestão modesta a alta de peixe e verificação de gorduras saudáveis que são abundantes em ácidos graxos ômega-3 e mais baixos em lipídios saturados [224,225,254].

Os alimentos típicos da dieta de Okinawa que são benéficos para a saúde são produtos de soja, como açafrão (curcumina), tofu (espermidina), algas marinhas (astaxantina) e frutos do mar [255]. A dieta asiática / okinawana e a MedDiet têm algumas características em comum. O resveratrol está associado ao MedDiet, e há uma alta concentração dele na knotweed japonesa, um vegetal da primavera do leste da Ásia. Portanto, nos dois tipos de dietas, pode haver uma sobreposição de complexos bioativos promotores de saúde; a astaxantina também pode estar contida em frutos do mar (por exemplo, camarão), mas também faz parte da ingestão do MedDiet. A espermidina está contida em ambas as dietas, pois é encontrada na soja e seus derivados, vinho tinto, bem como vegetais e frutas frescas, que são indispensáveis para MedDiet e dietas asiáticas / de Okinawa [225].

Ao contrário das dietas BZ, a dieta ocidental, uma dieta típica de países desenvolvidos como os Estados Unidos, pode ter consequências prejudiciais à saúde devido à alta ingestão de ácidos graxos prejudiciais à saúde (saturados), doces, carnes vermelhas e produtos alimentícios, altamente transformados [225,256,257].

6. Conclusões

Uma extensa pesquisa demonstrou inúmeras propriedades antienvelhecimento dos polifenóis, tanto em modelos celulares, animais e humanos quanto em sua capacidade de retardar várias doenças associadas ao envelhecimento (Figura 4). Os polifenóis estão presentes em alimentos e bebidas à base de plantas, e a inclusão de alimentos polifenólicos na dieta é consistente com o conselho de comer cinco ou mais porções de frutas e vegetais por dia. As vantagens decorrentes do consumo de alimentos polifenólicos podem ser causadas por suas propriedades antioxidantes, diretas ou indiretas. Esses efeitos podem ser aumentados ainda mais pela capacidade dessas moléculas de melhorar os sistemas antioxidantes endógenos com consequente redução do estresse oxidativo, fenômeno relacionado ao envelhecimento nos tecidos. Uma relação útil entre a dimensão dos telômeros leucocitários e a adesão ao MedDiet foi descrita, e um estudo estimando diretamente as propriedades da ingestão de polifenóis no tamanho dos telômeros e suas ações na atividade da telomerase certamente merece uma revisão mais aprofundada. Esses fitoquímicos podem induzir mudanças epigenéticas. Sua influência na proteostase é aparentemente específica da idade e do tecido. Esses fitoquímicos também parecem exibir efeitos benéficos na função das células-tronco e foram documentados como promotores vitais significativos da regeneração tecidual, tanto in vitro quanto in vivo. A inflamação é outra marca importante dos polifenóis que pode ser descrita pelo efeito anti-inflamatório.

Figura 4. Os alimentos polifenólicos podem ser úteis no combate a doenças metabólicas e degenerativas associadas ao envelhecimento.

Vários estudos relatam como o MedDiet e outras dietas das zonas azuis estão relacionadas a melhorias na degeneração mental no envelhecimento que podem estar relacionadas aos efeitos saudáveis dos alimentos polifenólicos consumidos nessas dietas.

De qualquer forma, o reconhecimento de que as ações úteis dos polifenóis são usadas em praticamente todas as características do envelhecimento propostas tanto em modelos celulares quanto em organismos pode nos ajudar a compreender a base molecular do desenvolvimento da saúde, redução do risco de síndromes ligadas ao envelhecimento e aumento da longevidade que tem sido associada à ingestão de dietas BZs, Rico em alimentos polifenólicos. Pesquisas futuras sobre este tópico interessante são claramente justificadas.

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